Нужно скачать вот эту штуку с GitHub:

https://github.com/xADDBx/Isaac-Online-Modded

После загрузки вам необходимо открыть его и пропатчить файл isaac-ng.exe, папка по умолчанию должна быть (C:/Program Files (x86)/Steam/steamapps/common/The Binding of Isaac Rebirth\isaac-ng.exe)

После патча .exe-файла вы сможете загружать моды в меню обычным образом и выходить в онлайн без необходимости отключать моды и перезапускать игру.

Вам необходимо повторно устанавливать патч каждый раз при обновлении игры.

Важно отметить, что использование некоторых модов может привести к рассинхронизации, но автор на GitHub сказал, что если у всех игроков установлены и включены одни и те же моды, этого не произойдёт .

Но некоторые моды вообще не вызывают рассинхронизации, даже если вы единственный, у кого они установлены (например, External Item Descriptions).