Em Resident Evil 2, a ação clássica, exploração tensa e a jogabilidade de resolver quebra-cabeças que definiu a série Resident Evil retorna. Os jogadores se juntam ao policial novato, Leon S. Kennedy, e à estudante universitária, Claire Redfield, que acabam juntos por uma epidemia desastrosa em Raccoon City que transformou sua população em zumbis mortais. Leon e Claire possuem suas próprias campanhas separadas, permitindo que os jogadores vejam a história da perspectiva de ambos os personagens. O destino desses dois personagens favoritos dos fãs está nas mãos dos jogadores conforme eles trabalham juntos para sobreviver e descobrir o que está por trás do terrível ataque à cidade. Será que eles sairão com vida?