Oyunun hikayesinde geçen bu yıkıcı saldırıların kaynağı belli değildir. Fakat Amerika, bu saldırılarla büyük zarar görmüş, dünya üzerindeki süper güç özelliğini yitirmiş, dahası birçok askeri birimine de son vermek zorunda kalmıştır.
Oyunda bir üyesini kontrol edeceğimiz Ghosts kuruluşu, Amerika’nın sahip olduğu tüm askeri birimlerden, arta kalan kişilerle kurulmuş gizli bir askeri örgüt olarak karşımıza çıkacak.
Call of Duty: Ghosts’da, Modern Warfare üçlemesinin aksine oyun boyunca sadece bir kişiyi kontrol edebileceğiz. Dolayısıyla senaryoda, kontrol ettiğimiz bu karakter çevresinden şekillenecek.
Oyunda, Amerika’nın başına gelen felaketlerin kaynağını ve içeriğini araştırırken yolumuz bazen Brezilya’ya, bazen Büyük Okyanus’a, bazen de Antartika’ya düşecek. Yani her ne kadar oyun boyunca tek bir kişiyi kontrol edebilecek olsak da, yine de kıta kıta dolaşıp, çeşitli operasyonlarda boy göstereceğiz.