Call of Duty: Ghosts decorre numa cronologia alternativa e segue os eventos de uma destruição nuclear do Oriente Médio. As nações produtoras de petróleo da América do Sul criam a Federação, como resposta à crise econômica global acabando por se tornar uma superpotencia, invadindo a América Central e o Caribe. Os protagonistas do jogo são os Ghosts(fantasmas, em português), uma força de operações especiais norte americanas, treinados para realizar missões clandestinas, fora da linha do inimigo. O principal antagonista é Gabriel Rorke, ex-Ghost, que se tornou traidor depois de ter sido capturado e que agora trabalha para a Federação.