Dans le monde de Monster Musume, les créatures mythologiques telles que les sirènes, centaures et autres monstres sont réels. Ces créatures, autrefois mythiques, sont désormais mélangées à la société humaine. Kimihito Kurusu est un jeune homme de 20 ans, obligé de garder une Lamia (être au corps de serpent et buste de femme) à l'occasion d'un programme d'échange du gouvernement. Cette Lamia, du nom de Mia, vit donc avec lui et il doit veiller à ce qu'elle s'intègre bien dans le monde humain. Peu à peu, les deux êtres se rapprochent mais la loi sur la reproduction entre les espèces est extrêmement stricte.