Dead Space 2 vai-se passar três anos após os acontecimentos do jogo original, agora nos enviando para uma estação espacial chamada Sprawl.

Essa estação foi construída ao redor dos fragmentos de uma das luas de Saturno, estando dividida em diversas áreas diferentes, com um tamanho considerável, incluindo até zonas residenciais com escolas, igrejas e lojas.

Isaac Clark, protagonista do jogo, agora pode saltar através do espaço, podendo alterar a direção enquanto flutua, e Isaac também vai ter linhas de diálogo, algo raro na primeira versão.
larke, que acorda em um hospital em uma colônia humana, The Sprawl, localizada em uma das luas de Saturno, Isaac não tem memória sobre os últimos 3 anos, quando ocorreu o incidente na Ishimura, acaba sendo acordado no hospital por Franco, protagonista do Dead Space Ignition, porém, antes que Franco liberte Isaac de sua camisa de força, ele é atacado e transformado em um necromorph e Isaac tem de fugir deles ainda usando sua camisa de força, até que encontra um homem que o solta de sua camisa de força e logo depois comete suicídio, deixando para Isaac uma lanterna e um med pack, então Isaac segue seu caminho, quando entra em contato com uma mulher chamada Daina que oferece ajuda a ele dizendo poder cura-lo dos problemas psicológicos que ele adquiriu, porém, ao chegar a Daina, dois guardas o prendem e ela se revela uma unitologista que tentava recaptura-lo para que construisse mais markers (artefato venerado pelos unitologistas, criado por eles e que causa demência e outros efeitos